К концу IV в. до н.э. греки встали на путь междоусобиц. Спарта начала заведомо провальную кампанию по захвату городов Малой Азии, которыми владели персы. Персы вступили в союз с Афинами и Фивами. Соперничество между Спартой и Фивами достигло своего пика в битве при Левктрах в 371 г. до н.э., в которой Фивы под предводительством Эпаминонда впервые нанесли Спарте поражение на суше. Спартанская гегемония рухнула, и Фивы заняли место лидера. По иронии судьбы, Афины теперь вступили в союз со Спартой, и их объединенные войска сразились с фиванской армией в битве при Мантинее на Пелопоннесе в 362 г. до н.э. Фивы одержали победу, но Эиаминонд погиб, а без него могущество Фив вскоре ослабло.
Политическое влияние главных городов-государств было сильно подорвано. Они оказались не в состоянии противостоять новой силе с севера — Македонии, которая обрела мощь во время правления воинственного Филиппа II.
В 338 г. до н.э. Филипп II вступил в Грецию и нанес поражение объединенной армии афинян и фиванцев в сражении при Херонее. Стремясь уничтожить независимость городов-государств, Филипп созвал представителей всех полисов (за исключением Спарты) в Коринфе и убедил их подчиниться Македонии, которая, в свою очередь, объявит войну Персии. Однако Филипп не смог осуществить эти планы: в 336 году до н.э. он был убит собственным телохранителем. Царем становится сын Филиппа, 20-летний Александр, талантливый воин и ученый.
Смерть Филиппа II стала поводом для бунтов по всей империи, но Александр не тратил время на их подавление, а решил утвердить свою власть, сровняв Фивы с землей. На своем вороном жеребце он всегда шел в битву первым, во главе своей армии, и прославился своим мужеством, хитростью и безрассудством. Утвердив господство в Фивах, он в 334 г. повел свою 40-тысячную армию в Малую Азию.
После нескольких кровопролитных сражений с персами, самое известное из которых произошло при Иссе (333 г. до н.э.), Александр покорил Сирию, Палестину и Египет, где был провозглашен фараоном И основал город Александрию. Чтобы предотвратить сопротивление своих новых подданных в будущем, Александр применил следующую тактику: подразделения его армии формировались по смешанному принципу из проверенных солдат и жителей вновь покоренных земель. После основания Александрии он стал планомерно преследовать персидского царя Дария III, разгромив его армию в 331 г. до н.э., Александр расширил границы своей империи до нынешних Узбекистана, Балха в Афганистане и Северной Индии. Александр вознамерился покорить весь мир, но его постаревшие солдаты были вымотаны, и в 324 г. до н.э. вынудили его вернуться в Месопотамию, где тот обосновался в Вавилоне. На следующий год, в возрасте 33 лет, Александр внезапно заболевает и умирает. В истории больше не было полководца, которому удалось достичь такого размаха за столь короткий промежуток времени. После смерти своего вождя бывшие соратники Александра разделили его Империю на несколько государств.
Македония утратила контроль над греческими городами-государствами на юге, которые сплотились в рамках Этолийского союза с центром в Дельфах и Ахейского союза на Пелопоннесе. Афины и Спарта не присоединились ни к одному из них.